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將其結(jié)合在一起：運動蛋白在自噬中的重要作用
由Cytoshelle股份有限公司-Tubulin新聞2024年5月2日
介紹
自噬是一個重要的分解代謝過程，在這個過程中，受損的細胞器和其他細胞結(jié)構(gòu)被靶向降解和回收其組成成分。它對質(zhì)量控制和細胞穩(wěn)態(tài)很重要，但也有其他認的作用，如分化和發(fā)育。1,2自噬被廣泛稱為“自噬"現(xiàn)象，不是一種單一的途徑，而是在復(fù)雜的調(diào)控下實際上包括三種相關(guān)機制3：大自噬（本通訊的主題）、伴侶介導(dǎo)的自噬（特定蛋白質(zhì)被引導(dǎo)到溶酶體進行降解）和微自噬，其中細胞物質(zhì)被晚期內(nèi)體或溶酶體的膜內(nèi)陷直接隔離。1
大自噬，以下稱為自噬，如圖1所示，可能是一種非選擇性的整體過程，也可能是通過特定的自噬受體（SAR）識別特定的貨物；4例如，如線粒體自噬消除受損線粒體所示。5無論哪種方式，所選貨物都被稱為自噬體的雙膜囊泡包圍，然后該囊泡必須與溶酶體融合，以啟動酶降解并完成自噬過程。如下文所述，融合步驟需要由細胞骨架和相關(guān)運動蛋白通過不斷解開的機制介導(dǎo)的協(xié)調(diào)的囊泡運輸。6
細胞骨架的關(guān)鍵作用
該領(lǐng)域的早期工作確定了細胞骨架中肌動蛋白和微管蛋白成分在自噬中的功能作用。7在本通訊中，我們將重點關(guān)注后者，因為眾所知，微管對哺乳動物的自噬體-溶酶體融合至關(guān)重要。8具體而言，成熟的自噬小體沿著微管運輸?shù)胶酥芪⒐芙M織中心（MTOCs），在那里溶酶體和晚期內(nèi)體的細胞濃度最高。9自噬體或兩體與溶酶體的融合產(chǎn)生自溶體10，以啟動貨物的降解（圖1）。
在運輸過程中，自噬體通過各種調(diào)節(jié)細胞內(nèi)運輸?shù)倪m配器與運動蛋白相連。兩個關(guān)鍵的適配器是FYVE和含有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域的蛋白1（FYCO1），它將自噬體與驅(qū)動蛋白連接起來，以驅(qū)動順行運動（即向細胞外周），以及Rab相互作用溶酶體蛋白（RILP），它募集動力蛋白-1，以促進逆行運輸（即向細胞核）。8
雖然相關(guān)機制的全部細節(jié)仍然難以捉摸，11小GTP酶Rab7被認為是控制運輸方向的分子開關(guān)。自噬體相關(guān)的Rab7與FYCO1的相互作用募集驅(qū)動蛋白-1，顯然是在中心體因子NINL/NLP.12的控制下?；蛘撸懘紓鞲衅?span>OSBPL1A/ORP1L可以與Rab7結(jié)合，以促進與RILP的復(fù)合物形成，13將自噬體與動力蛋白-1連接，以沿相反方向轉(zhuǎn)運。
某些翻譯后修飾（PTM）引入了額外的控制層。例如，Hippo激酶STK4/MST1可以磷酸化自噬體蛋白MAP1LC3B/LC3B（通常簡稱為LC3），該蛋白也與FYCO1結(jié)合，以降低這種相互作用的親和力，并促進動力蛋白-1的優(yōu)先募集以進行逆行轉(zhuǎn)運。14，15還需要微管乙酰化，因為α-微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1（ATAT1）的敲低導(dǎo)致自噬體在小鼠胚胎成纖維細胞中的隨機分布。16在神經(jīng)元中很好地建立了長壽微管的乙酰化，17，18在軸突中需要長距離的自噬體轉(zhuǎn)運。
圖1。示意圖顯示了自噬從成核到降解的一般過程。改編自Nakamura和Yoshimori，2017（參考文獻8）。
神經(jīng)元自噬的獨例
神經(jīng)元中的自噬以其獨的區(qū)室化而聞名，自噬體的生物發(fā)生發(fā)生在遠端軸突中，溶酶體降解主要局限于胞體。19自噬體最初在生長錐區(qū)進行雙向運動，因為它們可以與動力蛋白-1和驅(qū)動蛋白-1，20連接，但在獲得內(nèi)溶酶體標記物（如Rab7和LAMP1）時發(fā)生向逆行轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)變。這一事件似乎由JNK相互作用蛋白1（MAPK8IP1/JIP1）控制，因為其與LC3的結(jié)合誘導(dǎo)去磷酸化并競爭性抑制驅(qū)動蛋白-1的激活，從而有利于動力蛋白介導(dǎo)的逆行。21，22如上所述，STK4介導(dǎo)的LC3磷酸化也可能起作用。15，19
當(dāng)自噬體向胞體移動時，它們通過內(nèi)體或溶酶體融合成熟，并經(jīng)歷漸進的酸化。在軸突中部，逆行運輸依賴于亨廷頓蛋白和亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1（HAP1）。然后，足夠酸性的自噬小泡被另一種適配器MAPK8IP3/JIP3,20結(jié)合，以促進近端軸突中的持續(xù)逆行運輸。最后，進入soma是貨物有效降解所需的“單程票"。19，23
這種復(fù)雜的販運過程中的功能缺陷與一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。Dynein下調(diào)或功能喪失突變已在人類運動經(jīng)病、神經(jīng)發(fā)育障礙和晚期帕金森病（PD）中發(fā)現(xiàn)。24-26致病性LRRK2 G2019S突變是遺傳性帕金森病的主要原因之一，27導(dǎo)致激酶活性增強和Rab蛋白的過度磷酸化。在神經(jīng)元中，這表現(xiàn)為驅(qū)動蛋白適配器SPAG9/JIP4向自噬體的異常募集，在相反的分子馬達之間引發(fā)徒勞的“拉鋸戰(zhàn)"，阻礙逆行運輸和貨物降解。28
其他研究結(jié)果表明，神經(jīng)元蛋白質(zhì)聚集體通過自噬清除，并且這一過程在蛋白質(zhì)聚集體疾病中失調(diào)。在一項具有里程碑意義的早期研究中，動力蛋白-1功能的抑制被證明會損害易于聚集的α-突觸核蛋白和亨廷頓蛋白突變體的自噬清除。29后來的研究證實，α-突觸蛋白的過度積累通過螯合動力蛋白1干擾自噬體運輸，從而使其在帕金森病中明顯降低的活性合理化。24，30亨廷頓舞蹈癥（HD）與促進蛋白質(zhì)聚集的亨廷頓蛋白多聚谷氨胺（polyQ）通道的擴張有關(guān)。雖然這些聚集體可以通過自噬清除，31亨廷頓蛋白作為自噬因子的作用矛盾地削弱了這一過程，并可能解釋為什么更大的擴增會增加疾病的嚴重程度。32，33
運動蛋白也定位溶酶體
對于有效的自噬體-溶酶體融合，兩個囊泡的協(xié)調(diào)運輸和定位是至關(guān)重要的。8除了通過Rab7介導(dǎo)自噬體的逆行運輸外，動力蛋白適配器RILP在另外兩種小GTP（ARL8B和Rab34.34）的精心控制下參與溶酶體定位。35溶酶體膜蛋白ARL8B一方面可以與動力蛋白轉(zhuǎn)接器PLEKHM2/SKIP結(jié)合，以促進順行運輸。36或者，ARL8B可以與鳥呤核苷酸交換因子DENND6A相互作用，激活Rab34，后者隨后募集RILP將溶酶體束縛在動力蛋白-1上，并驅(qū)動核周團簇。ng.35為了支持這一機制，DENND6A敲除導(dǎo)致HeLa細胞中溶酶體分布的改變和自噬流量的降低。
近期發(fā)展與展望
由于其效率隨著年齡的增長而下降，37自噬最近在衰老和與年齡相關(guān)的疾病方面受到了相當(dāng)大的關(guān)注。機制細節(jié)僅部分解決，但運動蛋白明顯參與其中。6一項研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠和年輕小鼠的自噬體運輸和溶酶體定位受損，并分別將這些影響歸因于動力蛋白-1募集減少和驅(qū)動蛋白超家族成員KIFC3.38的下調(diào)
人們對神經(jīng)退行性疾病特別感興趣，在動物模型中已經(jīng)證明了誘導(dǎo)自噬的治療潛力。39與此一致，最近的人類數(shù)據(jù)表明，ARL8B在阿爾茨海默病中異常過表達，通過改變?nèi)苊阁w分布和pH值阻礙自噬。40展望未來，隨著分子機制的不斷闡明，靶向自噬的新干預(yù)措施有望在衰老和相關(guān)病因中提供治療益處。39
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